Equipe d’Accueil : Génomique Fonctionnelle des Tumeurs Rares
Intitulé de l’Unité : Institut Cochin, Inserm U1016-CNRS UMR 8104
Nom du Responsable de l’Unité : Florence Niedergang
Nom du Responsable de l’Équipe : Eric Pasmant
Adresse : 24 rue du Faubourg Saint-Jacques
Responsable de l’encadrement : Hervé Enslen
E-mail: herve.enslen@inserm.fr………………………
Résumé du projet
Notre groupe étudie les mécanismes par lesquels l’information cellulaire se propage dans différents compartiments intracellulaires en réponse aux changements du milieu extracellulaire. Les voies de signalisation impliquées et processus cellulaires qui en découlent sont souvent dérégulés dans le cancer et nous les abordons dans des cellules normales et cancéreuses. Initialement caractérisées comme des régulateurs de la signalisation des Récepteurs-Couplés aux Protéines G (RCPG), les protéines d’échafaudages multifonctionnelles β-arrestines (βarr1 et βarr2) lient de nombreux partenaires de signalisation et organisent de façon dynamique des complexes multimoléculaires permettant une transmission spécifique de l’information dans l’espace et le temps et une réponse cellulaire appropriée. Des variations de leur expression et de leur localisation subcellulaire durant la progression tumorale ont été corrélée au résultat clinique (1). Nous avons démontré́ que les βarrs interagissent avec plusieurs protéines dont la dérégulation joue un rôle important dans la progression tumorale comme l’ubiquitine ligase Mdm2 et son substrat le suppresseur de tumeur p53, les MAP kinases, la phosphatase PTEN un autre suppresseur de tumeur, et plus récemment la tyrosine kinase oncogénique FAK (2-5). Ainsi, les βarrs régulent de façon dynamique leur localisation subcellulaire, leurs activités, et les processus cellulaire associés comme l’adhésion, la migration et la prolifération (1-5).
Nous avons produit de nouveaux outils nanotechnologiques permettant de suivre les βarrs et de modifier leurs propriétés. Les objectifs du projet de M2 sont d’étudier dans les cellules normales et cancéreuses, les effets de la modification des propriétés d’échafaudage des βarrs sur la signalisation des RCPGs ainsi que sur les fonctions de nouvelles protéines impliquées dans la progression tumorale et récemment identifiées comme partenaire des βarrs. Les approches expérimentales utilisées : immunoprécipitation, immuno-empreinte, études de proximité en cellules vivante (BRET), test de migration cellulaire et prolifération, mutagenèse dirigée, interférence ARN, imagerie cellulaire.
Dernières Publications en lien avec le projet :
1. Enslen H et al (2014), Handb Exp Pharmacol 219:405-425. doi:10.1007/978-3-642-41199-1_21 2. Blondel-Tepaz E et al (2021). The RanBP2/SUMO- RanGAP1 complex gates β-arrestin2 nuclear entry to regulate the Mdm2-p53 signalling axis. Oncogene. 40(12):2243- 2257. doi: 10.1038/s41388-021-01704-w. Commentaire dans Oncotarget (2021, 12 N°26 p.2543-45)
3. Paradis JS et al (2015), Proc Natl Acad Sci U S A. 112(37):E5160-8. doi: 10.1073/pnas.1508836112. 4. Lima-Fernandes E et a (2011). EMBO J 30 (13):2557-2568. doi:10.1038/emboj.2011.178. Highlights dans Embo J and Science Signalling. 5. Alexander RA et al (2020), Cell Mol Life Sci. 77(24):5259-5279. doi: 10.1007/s00018-020-03471-5. Highlights F1000 (M. Schwartz 03/03/2020)
Ce projet s’inscrit-il dans la perspective d’une thèse : Incertain
Type de financement prévu : Financement Ecole Doctorale
Ecole Doctorale de rattachement : BioSpC