Le rôle de la voie RICTOR/PI3K/AKT/mTOR dans le développement des mélanomes mutés sur KIT et leur réponse aux thérapies ciblées

Responsable du Stage : Dr Nicolas DUMAZ (DR2-INSERM)

Tél : 01 53 72 20 85   Fax : 01 53 72 20 50   E-mail:  nicolas.dumaz@inserm.fr

Hôpital Saint Louis- U976- Equipe 1 : Onco-dermatologie et Thérapies

Résumé du Projet de Stage 

Le mélanome cutané est la forme de cancer de la peau la plus agressive. Il représente plus de 80% des décès liés au cancer de la peau et son incidence double tous les dix ans. Bien que des progrès énormes aient été accomplis, certains mélanomes résistent aux nouvelles stratégies thérapeutiques. C’est le cas des mélanomes mutés sur KIT sur lesquels notre projet se concentre. Les altérations de KIT sont observées dans environ 30% des mélanomes muqueux, 20% des mélanomes acraux (mains et pieds) et 20% des mélanomes survenant sur une peau endommagée de façon chronique par le soleil. Ces mélanomes ont un pronostic particulièrement sombre car ils sont souvent diagnostiqués à un stade avancé en raison de leur localisation dans des sites occultes et sont fréquemment associés à des métastases cérébrales. Ils sont également résistants aux thérapies actuelles. Pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques, le projet se concentre sur l’étude de la voie PI3K/RICTOR/AKT/mTOR dans le développement des mélanomes mutés sur KIT et leur réponse aux thérapies ciblées. Cette voie est activée par de multiples signaux et en particulier les RTK comme KIT. Nous avons récemment montré que la protéine RICTOR, qui appartient au complexe mTORC2, joue un rôle majeur dans le contrôle de la voie PI3K dans les mélanocytes, que le locus est fréquemment amplifié dans les mélanomes et que la dérégulation de RICTOR pourrait être impliquée dans la transformation des mélanocytes. Par ailleurs, nous avons récemment publié que RICTOR est un nœud de signalisation clé et un effecteur essentiel des RTK dans les cancers caractérisés par un RTK modifié. Ces données suggèrent que RICTOR, au sein de la voie PI3K, pourrait jouer un rôle moteur dans les mélanomes mutés sur KIT. La suite de notre projet va se développer en trois axes :

  • Le rôle de mTORC2/RICTOR en aval de KIT.
  • Le rôle de NF1 dans la transformation des mélanocytes mutés sur KIT.

• Le rôle de NF1 dans la signalisation des mélanomes mutés KIT.

Publications de l’équipe relatives au projet de stage

  • FGF2 Induces Resistance to Nilotinib through MAPK Pathway Activation in KIT Mutated Melanoma.
    Tétu P, Delyon J, André J, Reger de Moura C, Sabbah M, Ghanem GE, Battistella M, Mourah S, Lebbé C, Dumaz N.

Cancers (Basel). 2020 Apr 25;12(5):E1062. doi: 10.3390/cancers12051062.

  • Targeted therapies in melanoma beyond BRAF: targeting NRAS-mutated and KIT- mutated melanoma.
    Delyon J, Lebbe C, Dumaz N.
    Curr Opin Oncol. 2020 Mar;32(2):79-84. doi: 10.1097/CCO.0000000000000606.
  • Atypical BRAF and NRAS Mutations in Mucosal Melanoma.
    Dumaz N, Jouenne F, Delyon J, Mourah S, Bensussan A, Lebbé C.

Cancers (Basel). 2019 Aug 8;11(8):1133. doi: 10.3390/cancers11081133.

  • The role of RICTOR downstream of receptor tyrosine kinase in cancers. Jebali A, Dumaz N.
    Mol Cancer. 2018 Feb 19;17(1):39. doi: 10.1186/s12943-018-0794-0.
  • STAT3 Mediates Nilotinib Response in KIT-Altered Melanoma: A Phase II Multicenter Trial of the French Skin Cancer Network.
    Delyon J, Chevret S, Jouary T, Dalac S, Dalle S, Guillot B, Arnault Jp, Avril Mf, Bedane C, Bens G, Pham-Ledard A, Mansard S, Grange F, Machet L, Meyer N, Legoupil D, Saiag P, Idir Z, Renault V, Deleuze Jf, Hindie E, Battistella M, Dumaz N*, Mourah S*, Lebbé C*; Gcc (French Group of Skin Cancer).

J Invest Dermatol. 2018 Jan;138(1):58-67. doi: 10.1016/j.jid.2017.07.839.

* Ces auteurs ont contribué de façon égale à ce travail

  • PDE4D promotes FAK mediated cell invasion in BRAF mutated melanoma.
    Delyon J, Servy A, Laugier F, Andre J, Ortonne N, Battistella M, Mourah S, Bensussan A, Lebbé C, Dumaz N.
    Oncogene. 2017 Jun 8;36(23):3252-3262.

Ce projet s’inscrit-il dans la perspective d’une thèse :
oui X

ED d’appartenance : HOB

Fiche stage Dumaz

Equipe d’Accueil : U976- Equipe 1 : Onco-dermatologie et Thérapies

Intitulé de l’Unité : U976 – HIPI (“Human Immunology, Pathophysiology, Immunotherapy”)

Nom du Responsable de l’Unité : Pr Vassili SOUMELIS
Nom du Responsable de l’Équipe : Dr Anne MARIE-CARDINE
Adresse : Hôpital Saint Louis, 1 avenue Claude vellefaux, 75010 PARIS