Equipe d’Accueil : Mécanismes cellulaires et moléculaires des désordres hématologiques
Intitulé de l’Unité : Institut Imagine
Nom du Responsable de l’Unité : Stanislas Lyonnet
Nom du Responsable de l’Équipe : Olivier Hermine
Adresse : 24 boulevard du Montparnasse, Paris, 75015
Responsable de l’encadrement : Pascal Amireault
Tél : 01 42 75 42 35 Fax : ……………………… E-mail: pascal.amireault@inserm.fr
Résumé du projet
État de l’art : Les globules rouges (GR) sont responsables du transport d’oxygène dans le sang et ont une durée de vie de 120 jours chez l’humain (50 jours chez la souris). Le GR n’est pas touché par les altérations courantes liées au vieillissement des cellules nucléées car il est dépourvu de noyau et de mitochondries. La dysfonction de la protéostase apparaît comme le principal processus de vieillissement partagé par le GR avec les cellules nucléées. Les principaux acteurs de la protéostase sont les chaperonnes, qui assurent le maintien d’une bonne conformation protéique, et le protéasome, qui dégrade les protéines oxydées/mal repliées, empêchant la formation d’agrégats toxiques. Nos résultats préliminaires de protéomique, de mesures d’activité du protéasome et de l’impact de son inhibition montrent un rôle crucial de la protéostase ainsi qu’une altération de sa fonction dans les vieux GR.
Objectif : L’objectif général de ce projet est de caractériser, dans un modèle murin, le vieillissement accéléré du GR dont le protéasome est inhibé à la recherche d’un ou plusieurs marqueur(s) caractéristique(s) du GR sénescent.
Méthodologie : Des GR murins seront traités in vitro avec un inhibiteur du protéasome, marqués et retransfusés à un receveur. Les souris receveuses seront prélevées après la transfusion pour des expériences sur les marqueurs du vieillissement cellulaire, y compris la taille et la morphologie (cytométrie d’image), et l’exposition de la phosphatidylsérine (cytométrie de flux). Des marqueurs de la protéostase, y compris l’ubiquitination des protéines, l’agrégation des protéines et la détection de corps cellulaire seront également analysés (cytométrie d’image). À 2 moments choisis, des GR seront triés par cytométrie pour déterminer leur déformabilité, leur niveau d’ATP et d’activité du protéasome.
Conclusion et perspectives : Cette exploration permettra une compréhension approfondie du dysfonctionnement moléculaire qui conduit à la sénescence des GR en physiologie.
Équipe d’accueil : Le travail sera co-dirigé par un chercheur et un ingénieur de recherche dans le groupe « Transfusion & Vieillissement du Globule Rouge ».
Dernières Publications en lien avec le projet :
Casimir M, Colard M, Dussiot M, Roussel C, Martinez A, Peyssonnaux C, Mayeux P, Benghiat S, Manceau S, Francois A, Marin N, Pène F, Buffet PA, Hermine O, Amireault P. Erythropoietin downregulates red blood cell clearance, increasing transfusion efficacy in severely anemic recipients. Am J Hematol (2023) 98(12):1923-1933
- Roussel C, Morel A, Dussiot M, Marin M, Colard M, Fricot-Monsinjon A, Martinez M, Chambrion C, Henry B, Casimir M, Volle G, Dépond M, Dokmak S, Paye F, Sauvanet A, Le Van Kim C, Colin Y, Georgeault S, Roingeard P, Spitalnik SL, Ndour PA, Hermine O, Hod EA, Buffet PA, Amireault P. Rapid clearance of storage-induced micro-erythrocytes alters transfusion recovery. Blood (2021) 137(17) : 2285-2298.
Ce projet s’inscrit-il dans la perspective d’une thèse :
oui x non o
si oui type de financement prévu : Concours école doctorale, autres demandes en cours
Ecole Doctorale de rattachement : Hématologie, Oncogénèse et Biothérapies (HOB)