Equipe d’Accueil :

Intitulé de l’Unité : Institut Cochin / INSERM U1016 / CNRS UMR 8104

Nom du Responsable de l’Unité : Florence NIEDERGANG

Nom du Responsable de l’Équipe : Bruno LUCAS

Adresse : Institut Cochin

27 rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 PARIS

Responsable de l’encadrement : Cédric AUFFRAY

Tél : 01 40 51 65 89  Fax : 01 40 51 65 35  E-mail: cedric.auffray@inserm.fr

Résumé du projet (environ une demi-page)

Les cellules T CD4 régulatrices (Tregs) jouent un rôle clé dans la prévention des maladies auto-immunes. En périphérie, elles regroupent à la fois les Tregs dérivées du thymus (tTregs)¹, et les Tregs induites en périphérie (pTregs), qui se différencient à partir des cellules T CD4 naïves (CD4 TN) après reconnaissance antigénique dans les organes lymphoïdes secondaires (OLS)²,³. Bien que ces deux sous-populations partagent des marqueurs phénotypiques – notamment le facteur de transcription Foxp3 – et exercent des fonctions suppressives comparables, elles ne sont que partiellement redondantes dans le maintien de l’homéostasie immunitaire.

Les mécanismes moléculaires contrôlant leur génération diffèrent : les tTregs se développent à partir de précurseurs thymiques sous l’influence des signaux TCR et IL-2¹,⁴, tandis que les pTregs dépendent de la signalisation TGFβ⁵ et d’un enhancer intronique de Foxp3 appelé CNS1³. Cette différenciation TGFβ-dépendante des CD4 TN en pTregs peut d’ailleurs être reproduite in vitro, ces cellules sont appelées iTregs.

Nos données les plus récentes remettent en question ce modèle et mettent en lumière une hétérogénéité inattendue au sein du compartiment pTregs. En effet, nous montrons que les facteurs de transcription Foxo1 et Foxo3 contrôlent une partie de la polarisation des CD4 TN en iTregs, et que leur inhibition abolie la différenciation en iTregs des CD4 TN issues de souris déficientes pour le CNS1 (CNS1KO). Ces résultats suggèrent l’existence d’au moins deux sous-populations d’iTregs distinctes : deux tiers dépendraient de l’axe TGFβ-Foxp3_CNS1, et un tiers serait indépendant du CNS1 mais dépendrait de Foxo1 et Foxo3.

Sur la base de ces résultats, le projet que nous proposons vise à disséquer les mécanismes moléculaires à l’origine de l’hétérogénéité des iTregs et à évaluer la pertinence fonctionnelle de ces sous-populations de pTregs dans le maintien de la tolérance immunitaire. Deux objectifs spécifiques ont été définis :

1- Révéler l’hétérogénéité des iTregs et de leurs équivalents générés in vivo, les pTregs, et définir la signature transcriptionnelle de chaque sous-population

2- Analyser les rôles des sous-populations de pTregs dépendantes du CNS1 et de Foxo dans le maintien de la tolérance immunitaire in vivo

Ce projet s’inscrit dans la perspective d’une thèse 

Type de financement prévu : Allocation de recherche (ex-bourse MRT)

 Ecole Doctorale de rattachement :  BioSPC

Dernières Publications en lien avec le projet :

  1. Josefowicz, S. Z., Lu, L.-F. & Rudensky, A. Y. Regulatory T cells: mechanisms of differentiation and function. Annu. Rev. Immunol. 30, 531–564 (2012).
  2. Martin, B. et al. Highly self-reactive naive CD4 T cells are prone to differentiate into regulatory T cells. Nat Commun 4, 2209 (2013).
  3. Josefowicz, S. Z. et al. Extrathymically generated regulatory T cells control mucosal TH2 inflammation. Nature 482, 395–9 (2012).
  4. Frantz, C. et al. Driving Role of Interleukin-2–Related Regulatory CD4+ T Cell Deficiency in the Development of Lung Fibrosis and Vascular Remodeling in a Mouse Model of Systemic Sclerosis. Arthritis & Rheumatology 74, 1387–1398 (2022).
  5. Guichard, V. et al. Calcium-mediated shaping of naive CD4 T-cell phenotype and function. Elife 6, (2017).