Equipe d’Accueil : Immunologie et Maladie du Foie
Intitulé de l’Unité : INSERM U951 – Généthon
Nom du Responsable de l’Unité : Ana BUJ-BELLO
Nom du Responsable de l’Équipe : Giuseppe RONZITTI
Adresse : 1 rue de l’Internationale, 91000 EVRY
Responsable de l’encadrement : David-Alexandre GROSS
Tél : 01 69 47 10 22 E-mail: david.gross@inserm.fr
Résumé du projet (environ une demi-page)
Les vecteurs recombinants dérivés des virus adéno-associés (AAV) sont actuellement les vecteurs de choix pour la thérapie génique in vivo des maladies monogéniques. Leur efficacité thérapeutique est telle que six « médicaments » AAV ont obtenu des autorisations de mise sur le marché. Par exemple, plus de 4000 enfants atteints d’amyotrophie spinale, ont été traités par le Zolgensma®, un AAV développé initialement par notre laboratoire. Notre équipe a également conçu de nouveaux AAV pour d’autres pathologies, dont deux sont actuellement en phase de développement clinique (D’Antiga et al, New Engl. J. Med 2023).
Malgré ces succès, la barrière immunologique reste un défi majeur qui limite l’efficacité de ces thérapies. En effet, le transgène thérapeutique est un antigène pour lequel le patient n’a qu’une tolérance immune partielle ou pas de tolérance du tout. Cela peut induire une réponse immune conduisant au rejet des cellules transduites, compromettant ainsi l’effet thérapeutique recherché. Notre équipe s’intéresse à décrypter ces réponses immunitaires délétères et à développer des stratégies pour les contrôler (Leborgne et al, Nat. Medicine 2020).
Les paramètres influençant l’immunogénicité du vecteur AAV sont nombreux et mal caractérisés. Parmi eux, on peut trouver le sérotype viral utilisé, la nature du transgène, le tissu ciblé, et par conséquent, le type des cellules transduites et les cellules susceptibles d’agir comme cellules présentatrices d’antigène. Dans ce contexte, l’objectif de ce stage est de mieux comprendre les paramètres impliqués dans l’induction de la réponse immune aux AAV, en particulier lorsque est ciblé le foie, un organe reconnu pour ses propriétés tolérogènes.
Le projet comprendra deux étapes: 1) Conception et production de vecteurs AAV codant pour un nouveau transgène modèle et capables ou non de cibler le foie, 2) Administration de ces vecteurs à des souris en ciblant certaines populations cellulaires, et caractérisation de divers aspects de la réponse immune induite, incluant l’analyse de cytokines, la production d’anticorps, ainsi que de cellules T spécifiques du transgène. Ce projet mobilisera un large éventail de techniques : biologie moléculaire, clonage, culture cellulaire, cytométrie en flux multiparamétrique.
Ce projet s’inscrit dans la perspective d’une thèse
Type de financement prévu : MESR
Ecole Doctorale de rattachement : Structure et Dynamique des Systèmes Vivants (SDSV n°577)
Dernières Publications en lien avec le projet :
D’Antiga L, Beuers U, Ronzitti G, Brunetti-Pierri N, Baumann U, Di Giorgio A, Aronson S, Hubert A, Romano R, Junge N, Bosma P, Bortolussi G, Muro AF, Soumoudronga RF, Veron P, Collaud F, Knuchel-Legendre N, Labrune P, Mingozzi F. Gene Therapy in Patients with the Crigler-Najjar Syndrome. N Engl J Med. 2023 Aug 17;389(7):620-631.
Gross DA, Tedesco N, Leborgne C and Ronzitti G. Overcoming the challenges imposed by humoral immunity to AAV vectors to achieve safe and efficient gene transfer in seropositive patients. Front. Immunol. 2022 Apr 7;13:857276.
Ronzitti G, Gross DA and Mingozzi F. Human Immune Responses to Adeno-Associated Virus (AAV) Vectors. Front. Immunol. 2020 Apr17;11:670.
Leborgne C, Barbon E, Alexander JM, Hanby H, Delignat S, Cohen DM, Collaud F, Muraleetharan S, Lupo D, Silverberg J, Huang K, van Wittengerghe L, Marolleau B, Miranda A, Fabiano A, Daventure V, Beck H, Anguela XM, Ronzitti G, Armour SM, Lacroix-Desmazes S, Mingozzi F. IgG-cleaving endopeptidase enables in vivo gene therapy in the presence of anti-AAV neutralizing antibodies. Nat Med. 2020 Jul;26(7):1096-1101.
Poupiot J, Costa Verdera H, Hardet R, Colella P, Collaud F, Bartolo L, Davoust J, Sanatine P, Mingozzi F, Richard I, Ronzitti G. Role of Regulatory T Cell and Effector T Cell Exhaustion in Liver-Mediated Transgene Tolerance in Muscle. Mol Ther Methods Clin Dev. 2019 Sep 3;15:83-100.
Bartolo L, Li Chung Tong S, Chappert P, Urbain D, Collaud F, Colella P, Richard I, Ronzitti G, Demengeot J, Gross DA, Mingozzi F and Davoust J. Dual muscle-liver transduction imposes immune tolerance for muscle transgene engraftment despite pre-existing immunity. J. Clin. Invest. Ins. 2019 Jun 6;4(11)