Equipe d’Accueil :

Intitulé de l’Unité : INSTITUT COCHIN. INSERM U1016, CNRS UMR 8104, Université Paris Cité

Nom du Responsable de l’Unité : NIEDERGANG Florence

Nom du Responsable de l’Équipe : PEYSSONNAUX Carole

Adresse :  24 rue du Faubourg saint Jacques, 75014 PARIS

Responsable de l’encadrement : PEYSSONNAUX Carole

Tél : 01 44 41 24 71  Fax : ……………………… E-mail:  carole.peyssonnaux@inserm.fr

Résumé du projet (environ une demi-page)

Contexte scientifique

L’équipe « Fer et Immunité » s’intéresse à la régulation de l’homéostasie du fer dans des contextes physio-pathologiques variés, incluant la surcharge martiale, l’inflammation et le cancer. L’hepcidine, hormone peptidique principalement synthétisée par le foie, est le régulateur central de cette homéostasie. Elle agit en induisant la dégradation de la ferroportine (FPN), unique exporteur cellulaire du fer connu à ce jour, contrôlant ainsi la distribution systémique du fer.

Au-delà de son rôle endocrine, l’hepcidine est également produite de façon autocrine/paracrine dans divers organes périphériques et cellules immunitaires où elle module la disponibilité locale du fer et les fonctions immunitaires. Nos travaux antérieurs ont démontré l’importance physiopathologique de l’hepcidine dans la peau1,2 et les cellules immunitaires3 ,en combinant modèles murins conditionnels et études sur cohortes humaines, et ont permis le développement d’outils thérapeutiques innovants.

Récemment, notre intérêt s’est porté vers l’épithélium intestinal car dans plusieurs contextes pathologiques, comme le cancer colorectal, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, ou bien encore des modèles d’infections, l’hepcidine intestinale a été retrouvée surexprimée.

Nous avons alors décidé de générér un modèle murin original permettant la surexpression spécifique de l’hepcidine dans l’épithélium intestinal (Hepc-KI-int). Ce modèle a d’ores et déjà permis de révéler un rôle inédit de l’hepcidine épithéliale dans le contrôle de l’absorption intestinale du fer4. Le nouveau projet que l’on souhaite développer a pour but de déterminer l’impact de l’hepcidine intestinale dans le remodelage du système immunitaire dans l’intestin. En effet, des résultats préliminaires (utilisant un modèle KO de l’hepcidine dans l’intestin) montrent un défaut de recrutement et d’activation de cellules immunitaires dans la lamina propria.

Objectifs du projet de M2 :

Le projet s’articulera autour de deux axes complémentaires :

Axe 1. Impact de l’hepcidine intestinale sur l’immunité locale. Sur la base de nos données préliminaires, nous faisons l’hypothèse que la sécrétion basolatérale d’hepcidine épithéliale est susceptible d’influencer le recrutement et l’activation des cellules immunitaires de la lamina propria. Cet axe se concentrera sur la capacité de recrutement des neutrophiles et des macrophages, dont les fonctions effectrices (phagocytose, activité bactéricide, polarisation) sont étroitement dépendantes du fer intracellulaire.

Axe 2. Analyse mécanistique par transcriptomique. Afin de comprendre les mécanismes mis en jeu dans ce remodelage et d’identifier les voies moléculaires régulées par la production d’hepcidine intestinale un RNA-seq sera réalisé dans l’intestin des souris Hepc-KI-int et des souris contrôles (plateforme GenomIC), suivi d’analyses bioinformatiques intégrées (GSEA).

Approches expérimentales

Le projet mobilisera un ensemble de techniques complémentaires :

  • In vivo : analyses phénotypiques des souris Hepc-KI-int (bilan martial, histologie, ..)
  • Ex vivo / in vitro : culture cellulaire, cytométrie en flux, qPCR, immunohistochimie (IHC)
  • Transcriptomique : RNA-seq sur tissu intestinal et analyse bioinformatique

 Perspectives

Ce projet apportera la preuve de concept du rôle autonome et spécifique de l’hepcidine épithéliale intestinale. Les résultats générés constitueront le socle de futures études précliniques et ouvriront des perspectives thérapeutiques originales ciblant l’axe hepcidine-ferroportine au niveau intestinal.

Dernières Publications en lien avec le projet : 

  1. Malerba, M., Louis, S., Cuvellier, S., Shambat, S.M., Hua, C., Gomart, C., Fouet, A., Ortonne, N., Decousser, J.-W., Zinkernagel, A.S., …, Peyssonnaux C (2020). Epidermal hepcidin is required for neutrophil response to bacterial infection. J Clin Invest 130, 329–334.
  2. Abboud, E., Chrayteh, D., Boussetta, N., Dalle, H., Malerba, M., Wu, T.-D., Le Gall, M., Reelfs, O., Pourzand, C., Mellett, M., …, Peyssonnaux C (2024). Skin hepcidin initiates psoriasiform skin inflammation via Fe-driven hyperproliferation and neutrophil recruitment. Nat Commun 15, 6718.
  3. Bessman, N.J., Mathieu, J.R.R., Renassia, C., Zhou, L., Fung, T.C., Fernandez, K.C., Austin, C., Moeller, J.B., Zumerle, S., Louis, S., …, Peyssonnaux C*, Sonnenberg G* (2020). Dendritic cell-derived hepcidin sequesters iron from the microbiota to promote mucosal healing. Science 368, 186–189.
  4. Falabrègue, M., Aurrand, C., Cazaulon, L., Boussetta, N., Zumerle, S., Djebrani-Oussedik, N., Poupon, J., Guilmeau, S., Karim, Z., Dupe, E., …, Peyssonnaux C (2025). Intestinal hepcidin overexpression promotes iron deficiency anemia and counteracts iron overload via DMT1 downregulation. Blood 146, 2863–2869.

 Ce projet s’inscrit-il dans la perspective d’une thèse :

                                                       oui  ☑                                                             non o

 si oui type de financement prévu : Concours allocation docorale

 Ecole Doctorale de rattachement :  ED562 (BioSPC)