Equipe d’Accueil : Systox

Intitulé de l’Unité : HealthFex, Inserm U1124

Nom du Responsable de l’Unité : Xavier Coumoul

Nom du Responsable de l’Équipe : Karine Audouze

Adresse : Université Paris Cité, 45 Rue des Saint Pères, 75006 Paris

Responsable de l’encadrement : Hélène Munier-Lehmann

Tél : 01 76 53 43 91  Fax : ……………………… E-mail:  hmunier@pasteur.fr

Résumé du projet (environ une demi-page)

Le criblage à grande échelle du potentiel toxique des polluants constitue un défi majeur dans un contexte où un grand nombre de contaminants chimiques sont insuffisamment caractérisés quant à leur danger pour la santé humaine et l’environnement. Très peu de tests réglementaires se focalisent spécifiquement sur les processus mettant en jeu des dérégulations des voies métaboliques. Au laboratoire, nous nous intéressons aux mécanismes d’action à l’échelle moléculaire de différents produits chimiques auxquels l’être humain est exposé (exposome chimique), tels que des produits phytosanitaires, des perturbateurs endocriniens ou des substances per- et polyfluoroalkylées (PFAS). Un niveau d’organisation métabolique récemment mis en lumière est la formation de complexes enzymatiques supramoléculaires dynamiques, appelés métabolons. En co-localisant des enzymes séquentielles d’une même voie, ces métabolons augmentent l’efficacité catalytique, préviennent la diffusion d’intermédiaires toxiques et permettent une régulation fine et coordonnée. Cette organisation est cruciale pour l’homéostasie cellulaire. Nous postulons qu’un mécanisme de toxicité encore inexploré de certains polluants pourrait être non pas l’inhibition directe d’une enzyme, mais la perturbation de l’assemblage ou de la stabilité de ces métabolons, un effet qui échappe aux tests toxicologiques classiques.

Au laboratoire, une chimiothèque d’environ 200 polluants organiques a été mise en place. Ce projet vise à développer et mettre en œuvre une stratégie de criblage innovante de cette chimiothèque sur le modèle bactérien Escherichia coli pour identifier des polluants qui dérégulent des voies métaboliques clés, en se focalisant sur la distinction entre inhibition enzymatique classique et perturbation de l’organisation supramoléculaire des enzymes. La spécificité de l’inhibition sera révélée en utilisant différents milieux de culture qui forcent la bactérie à utiliser une voie métabolique particulière pour sa croissance. L’analyse des profils de croissance permettront d’identifier les polluants qui inhibent spécifiquement une voie métabolique. Enfin, pour les « hits » les plus prometteurs, des souches génétiquement modifiées seront utilisées pour distinguer une inhibition enzymatique classique d’une perturbation de l’assemblage du métabolon.

 

Dernières Publications en lien avec le projet :

  1. Ayoub, N., Pietrancosta, N., Gianetto, Q. G., Karimova, G., Gedeon, A., & Munier-Lehmann, H. (2026) Exploring the multi-protein assembly of the enzymes of the de novo purine nucleotide biosynthetic pathway from Pseudomonas aeruginosa. Int. J. of Biol. Macromolecules 343, 149706
  2. Gedeon, A., Karimova, G., Ayoub, N., Dairou, J., Giai Gianetto, Q., Vichier-Guerre, S., Vidalain, P. O., Ladant, D., and Munier-Lehmann, H. (2023) Interaction network among de novo purine nucleotide biosynthesis enzymes in Escherichia coli. FEBS J 290, 3165-3184

 

Ce projet s’inscrit-il dans la perspective d’une thèse :

                                                      oui  x                                                  non o

si oui type de financement prévu : contrat doctoral

 

Ecole Doctorale de rattachement :  MTCI