Equipe d’Accueil : Identification et ciblage des régulateurs extrinsèques et épigénétiques des hémopathies myéloïdes (ITERM) – Équipe BENAJIBA & LOBRY

Intitulé de l’Unité :  Unité « Génomes et Biologie Cellulaire des Maladies » INSERM U1342 (ex U944) ; Institut de Recherche Saint-Louis (IRSL) ; Hôpital Saint-Louis.

Nom du Responsable de l’Unité : Pr. Jean Soulier

Nom du Responsable de l’Équipe : Pr. Lina Benajiba – PUPH / Chef d’équipe ATIP-Avenir et ERC Starting

Adresse :  Institut de Recherche Saint-Louis (IRSL) ; Hôpital Saint-Louis ; Bâtiment Jean Bernard 16 rue de la Grange aux Belles – 75010 Paris

Responsable de l’encadrement : Pr. Lina Benajiba

Tél : Tel hôpital : 01 42 38 52 70 ; Tel laboratoire : 01 53 72 40 68

Mail : lina.benajiba@inserm.fr

Résumé du projet (environ une demi-page)

L’hématopoïèse est un processus complexe qui permet la différenciation en différentes lignées cellulaires. Des perturbations de ce système régulé entraînent le développement de diverses pathologies hématologiques, telles que les néoplasmes myéloprolifératifs (NMP). Ces affections chroniques sont principalement dues à des mutations entraînant une activation constitutive de la voie JAK/STAT.  Ainsi, des inhibiteurs de JAK (e.g. ruxolitinib) ont été développés comme stratégie thérapeutique pour ces patients. Une complication majeure des NMP est leur transformation en leucémie myéloïde aiguë (LMA) secondaire, une néoplasie très agressive associée à une survie médiane défavorable. Cette transformation est souvent favorisée par des mutations supplémentaires qui rendent la maladie résistante à la chimiothérapie d’induction standard et aux inhibiteurs de JAK. Des données récentes suggèrent que le microenvironnement de la moelle osseuse joue un rôle clé dans cette résistance. En effet, il a été démontré que les blastes leucémiques remodèlent la niche médullaire pour créer un microenvironnement protecteur favorisant leur expansion et leur résistance au traitement.

L’absence de réponse chez les patients bénéficiant de stratégies thérapeutiques ciblant les dépendances intrinsèques, ainsi que la résistance au traitement induite par la niche précédemment démontrée, justifient l’objectif de ce projet : identifier les voies chimio-protectrices potentielles induites par la niche médullaire. En comprenant le dialogue entre les blastes leucémiques et leur microenvironnement, nous visons à développer des stratégies thérapeutiques combinatoires ciblant à la fois les blastes leucémiques et la niche ostéomédullaire.

Pour ce faire, nous avons tout d’abord caractérisé le remodelage du microenvironnement induit par le traitement, en réalisant un criblage fonctionnel et un profilage transcriptomique des cellules de la niche médullaire. Nous validons actuellement les voies identifiées et leur potentiel en tant que cibles thérapeutiques, dans un contexte physiologique. Des outils génétiques et chimiques seront appliqués à des modèles de coculture in vitro précédemment optimisés, ainsi qu’à des modèles in vivo des murins humanisés avec des organoïdes en 3D.

Ce projet de master 2 contribuera à la validation des cibles identifiées en tant que stratégies thérapeutiques potentielles visant à modifier l’interaction entre les cellules leucémiques et les éléments de la niche médullaire. L’étudiant participera à l’évaluation des mécanismes sous-jacents à la progression de la maladie et à la résistance au traitement, en étudiant la morphologie, la dynamique, ainsi que les modifications transcriptomiques et de signalisation impliquées. Le projet sera co-encadré par le chef d’équipe et un doctorant de troisième année. L’objectif final de ce travail est d’intégrer ces données fonctionnelles et transcriptomiques afin d’identifier des cibles thérapeutiques pouvant être transposées en clinique pour améliorer la survie des patients atteints de LAM.

 

Dernières Publications en lien avec le projet :

 

  1. Saadallah, K., Vianay, B., Bonnemay, L., Pasquer, H., Kelly, L., Mathis, S., Culeux, C., Marie, R., Meslin, P. A., Fodil, S., Chaintreuil, P., Kerreneur, E., Jacquel, A., Raffoux, E., Nizard, R., Lobry, C., Blanchoin, L., Benajiba, L., & Théry, M. (2025). AML patient blasts exhibit polarization defects upon interaction with bone marrow stromal cells. EMBO Reports, 26(13), 3264–3279. https://doi.org/10.1038/s44319-025 00466-w; IF: 6.5
  2. Maslah, N.*, Kaci, N.*, Roux, B.*, Alexe, G., Marie, R., Pasquer, H., Verger, E., de Oliveira, R. D., Culeux, C., Mlayah, B., Gauthier, N., Gonzales, F., Zhao, L. P., Ganesan, S., Gou, P., Ling, F., Soret-Dulphy, J., Parquet, N., Vainchenker, W., Raffoux, E., Padua, R. A., Giraudier, S., Marty, C., Plo, I., Lobry, C., Stegmaier, K., Puissant, A., Kiladjian, J. J., Cassinat, B., and & Benajiba, L. (2025). JAK2 inhibition mediates clonal selection of RAS pathway mutations in myeloproliferative neoplasms. Nature Communications, 16(1). https://doi.org/10.1038/s41467-025-60884-1. * co-first authors. IF : 14.7
  3. Kelly, L. M., Rutter, J. C., Lin, K. H., Ling, F., Duchmann, M., Latour, E., Arang, N., Pasquer, H., Ho Nhat, D., Charles, J., Killarney, S. T., Ang, H. X., Namor, F., Culeux, C., Lombard, B., Loew, D., Swaney, D. L., Krogan, N. J., Brunel, L., Carretero, É., Verdié, P., Amblard, M., Fodil, S., Huynh, T., Sebert, M., Adès, L., Raffoux, E., Fenouille, N., Itzykson, R., Lobry, C., Benajiba, L., Forget, A., Martin, A. R., Wood, K. C., & Puissant, A. (2024). Targeting a lineage-specific PI3Kɣ–Akt signaling module in acute myeloid leukemia using a heterobifunctional degrader molecule. Nature Cancer, 5(7), 1082–1101. https://doi.org/10.1038/s43018-024-00782-5; IF: 23.5
  4. Pasquer, H., Daltro de Oliveira, R., Vasseur, L., Soret-Dulphy, J., Maslah, N., Zhao, L. P., Marcault, C., Cazaux, M., Gauthier, N., Verger, E., Parquet, N., Vainchenker, W., Raffoux, E., Ugo, V., Luque Paz, D., Roy, L., Lambert, W. C., Ianotto, J. C., Lippert, E., Giraudier, S., Cassinat, B., Kiladjian, J. J., & Benajiba, L. (2024). Distinct clinico-molecular arterial and venous thrombosis scores for myeloproliferative neoplasms risk stratification. Leukemia, 38(2), 326–339. https://doi.org/10.1038/s41375-023-02114-5; IF: 12.8
  5. Orvain C, Tavitian S, Mediavilla C, Boyer F, Santagostino A, Venton G, Madene S, Marchand T, Turlure P, Lara D, Le Clech L, Le Du K, Robin JB, Willems L, Blouet A, Systchenko T, Wemeau M, Pasquer H, Mercier M, Nicol C, Legros L, Machet A, Nicolini FE, Roy L, Salvado C, Denis G, Lestang E, Laribi K, Luque Paz D, Kiladjian JJ, Lippert E, Benajiba L, Ianotto JC (2025). Outcome of patients with accelerated and blast-phase myeloproliferative neoplasms not eligible for intensive chemotherapy or allogeneic hematopoietic cell transplantation treated by azacitidine alone or in combination-A FIM study. Hemasphere. doi: 10.1002/hem3.70202. PMID: 40918085; PMCID: PMC12410146. IF: 7.6

 Ce projet s’inscrit-il dans la perspective d’une thèse :

                                                       oui  x non

 si oui type de financement prévu : Allocation de thèse de l’école doctorale ; La Ligue Contre le Cancer

 Ecole Doctorale de rattachement :  École doctorale HOB – Hématologie, Oncogenèse et Biothérapies ; École Doctorale nº 561