Equipe d’Accueil : ADP-ribosylation in DNA repair, signaling and cancer
Intitulé de l’Unité : Intégrité du Génome et Cancers – UMR 9019 CNRS
Nom du Responsable de l’Unité : Patricia KANNOUCHE
Nom du Responsable de l’Équipe : Alexander ISHCHENKO
Adresse : Gustave Roussy – PR2; 114, rue Edouard Vaillant; 94805 – VILLEJUIF
Responsable de l’encadrement : Alexander ISHCHENKO
Tél : 01 42 11 54 05 ; Fax : 01 42 11 50 08 ; E-mail: Alexander.ISHCHENKO@gustaveroussy.fr
Résumé du projet (environ une demi-page)
Une caractéristique déterminante du carcinome rénal à cellules claires (ccRCC) sporadique et héréditaire est l’inactivation du gène VHL, conduisant à une dysrégulation des facteurs inductibles par l’hypoxie (HIF), en particulier HIF-2α. Des études récentes suggèrent que le ccRCC pourrait bénéficier de thérapies ciblant les voies de réponse aux dommages à l’ADN. Il a été démontré que l’inhibition de la poly(ADP-ribose) polymérase 1 (PARP1) exerce plusieurs effets régulateurs sur la réponse hypoxique médiée par HIF-2, à la fois aux niveaux transcriptionnel et post-transcriptionnel. Par ailleurs, une étude récente a révélé que la poly(ADP-ribosyl)ation (PARylation) de HIF-1α, dépendante de PARP1, renforce son activité transcriptionnelle en facilitant son recrutement à la chromatine. Ainsi, PARP1 jouerait un rôle clé dans la régulation fine de la signalisation hypoxique médiée par HIF. Plusieurs études ont d’ailleurs démontré que les cellules rénales tumorales déficientes en VHL sont sensibles aux inhibiteurs de PARP.
Cependant, la sensibilité des cellules cancéreuses aux inhibiteurs de PARP dépend également de l’expression et de l’activité de la poly(ADP-ribose) glycohydrolase (PARG). La PARylation induite par PARP est équilibrée par l’hydrolyse des chaînes poly(ADP-ribosyl) par PARG, limitant une accumulation excessive de PARylation pouvant être délétère pour la cellule. L’inhibiteur de PARG IDE161, approuvé par la FDA en 2023, a montré une toxicité accrue dans certains cancers, qu’ils soient résistants ou non aux inhibiteurs de PARP. Une dérégulation marquée du métabolisme de la PARylation a été observée dans les métastases issues du ccRCC, bien que l’interaction entre VHL et l’ADP-ribosylation dans le ccRCC demeure encore mal comprise.
Ce projet vise à explorer le rôle et la contribution relative de plusieurs facteurs dans la réponse tumorale aux traitements médicamenteux, notamment la déficience en VHL, l’ADP-ribosylation des protéines et de l’ADN dépendante de PARP, ainsi que la dégradation des molécules ADP-ribosylées par PARG.
Dernières Publications en lien avec le projet :
- De Castro L, Claude O, Gad S, Guéguen Y. Towards a better understanding of kidney cancer: genetically engineered mouse models and biomarkers insights. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2026;1881(4):189596. https://doi.org/1016/j.bbcan.2026.189596.
- Wang, C., Zhu, M., Bao, L. et al. Alkylating agents activate an SLFN11-dependent vulnerability that confers PARP-1 inhibitor sensitivity in kidney cancer. J Exp Clin Cancer Res (2026). https://doi.org/10.1186/s13046-026-03743-1
- Bories C et al. DCLRE1B/Apollo germline mutations associated with renal cell carcinoma impair telomere protection. // Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis., 2024, 1870, e167107 https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2024.167107
- Gad S et al. Involvement of PBRM1 in VHL disease-associated clear cell renal cell carcinoma and its putative relationship with the HIF pathway. // Oncol Lett., 2021, 6, e835. https://doi.org/10.3892/ol.2021.13096
- Sutcu HH, Matta E, Ishchenko AA. Role of PARP-catalyzed ADP-ribosylation in the Crosstalk Between DNA Strand Breaks and Epigenetic Regulation. // J. Mol. Biol., 2020 432, 1769 -1791. http://dx.doi.org/10.1016/j.jmb.2019.12.019
Ce projet s’inscrit-il dans la perspective d’une thèse :
oui x non o
si oui type de financement prévu : : Concours d’accès aux contrats ED
Ecole Doctorale de rattachement : CBMS – 582 – Cancérologie : biologie – médecine – santé