Responsable du Stage : Dr Brigitte Buendia, CR-CNRS

Université de Paris-UMR8251-CNRS BFA

Myologie Fondamentale et translationnelle
(http://www.bfa.univ-paris-diderot.fr)

Résumé du Projet de Stage 
Nous avons étudié dans différents modèles cellulaires et de souris, l’impact de variants du gène LMNA qui sont associés à
différentes pathologies. Ce gène code pour les lamines A/C, protéines nucléaires. Présentement, nous étudions des variants du gène TMPO qui code pour les protéines nucléaires LAP2, partenaires des lamines A/C.
Les cardiomyopathies familiales sont des maladies du muscle cardiaque dont l’origine génétique n’est toujours pas identifiée pour environ la moitié des patients. Nos collaborateurs (Centre de génétique moléculaire- Hôpital Pitié-Salpêtrière) ont identifié 3 nouveaux variants du gène TMPO/LAP2 parmi une cohorte de 2100 patients atteints de cardiomyopathies (2021- article soumis).
Nos projets visent à évaluer le rôle causal ou modificateur des trois variants TMPO nouvellement identifiés, en analysant les histoires familiales, les prédictions in silico de l’effet de ces variants et l’impact de leur expression dans différents modèles cellulaires. Notre observation selon laquelle un des variants conduirait à de l’haploinsuffisance, suggère que le niveau d’expression de LAP2α aurait un impact sur la fonction du coeur, en accord avec un modèle de souris knock-out (Gotic et al. 2010).
L’étudiant(e) que nous allons recruter contribuera au projet visant à modifier le gène TMPO dans une lignée de cardiomyocytes de souris avec la méthode de CRISPR-CAS9. Prenant en compte nos résultats préalables, les lignées seront modifiées soit pour éteindre l’expression de LAP2α soit pour induire l’expression d’un variant. Les clones selectionnés seront analysés selon divers critères (expression de LAP2α et partenaires vs caractéristiques des cellules pour leur morphologie, capacité à proliférer et à se contracter).
Au final ce travail permettra d’évaluer l’impact de l’expression des variants TMPO sur des fonctions spécifiques des cardiomyocytes.

Financement  du projet par la Fédération Française de Cardiologie

ED d’appartenance : BioSPC

Stage Brigitte Buendia-Eq4-BFA