Etude de l’inhibition d’ATF6 dans des cellules épithéliales bronchiques, dans le cadre de la mucoviscidose
Responsable du Stage : Pascal Trouvé
Tél : 02.98.01.82.17 Fax : ……………………… E-mail: pascal.trouve@inserm.fr
Inserm-UMR1078, faculté de médecine de Brest, Brest.
Résumé du Projet de Stage
Contexte.
La mucoviscidose, maladie génétique létale la plus fréquente dans la population caucasienne, est causée par des mutations dans le gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) qui code pour la protéine CFTR, qui est un canal chlorure présent dans la membrane des cellules épithéliales. Les mutations du gène entraînent un défaut d’expression et/ou de fonction de cette protéine. La mutation la plus fréquente chez les malades (p.Phe508del) conduit à l’expression d’une protéine p.Phe508del-CFTR mal formée, rapidement dégradée et qui atteint difficilement la membrane des cellules. Un lien fonctionnel existant entre le canal CFTR et le canal sodique ENaC, l’absence ou le mauvais fonctionnement du canal CFTR provoque une activation de ENaC. Ceci produit une déshydratation du mucus qui devient sujet aux infections et à l’inflammation et conduit, à terme, à la destruction du parenchyme pulmonaire. L’atteinte pulmonaire est la première cause de morbidité et de mortalité dans la mucoviscidose.
Un traitement est actuellement proposé aux patients mais il est imparfait. Il ne s’adresse qu’à 80% des malades et provoque de nombreux effets secondaires. En parallèle, notre groupe a montré qu’une autre molécule en serait une bonne alternative. Cependant, les mécanismes d’action de cette molécule ne sont pas tous connus.
Objectifs.
L’objectif repose sur nos résultats antérieurs montrant que notre molécule restaure la fonction du F508del-CFTR. Il s’agit de décrire les évènements moléculaires liés à l’utilisation de cette molécule, dans des cellules épithéliales bronchiques humaines exprimant la mutation p.Phe508del.
Techniques envisagées.
Culture cellulaire, purification de protéines, western-blot, électrophysiologie
Lieu du stage.
Inserm-UMR1078, faculté de médecine de Brest, Brest.
Les CV et les lettres de motivation sont à envoyer par mail à : pascal.trouve@inserm.fr
Prévoir un entretien.
Dernières Publications en lien avec le projet :
- Huguet F, Guellec J, Kerbiriou M, Gandy M, Thomas J, Férec C, Benz N, Trouvé P. Evaluation of aminopyrrolidine amide to improve chloride transport in CFTR-defective cells. Bioorg Med Chem Lett. 2022 Sep 15;72:128866. doi: 10.1016/j.bmcl.2022.128866. Epub 2022 Jun 23. PMID: 35752380.
Ce projet s’inscrit-il dans la perspective d’une thèse :
oui x
si oui type de financement prévu : Région Bretagne/Inserm
Ecole Doctorale de rattachement :
Sciences du Vivant & de la Santé
Intitulé de l’Unité : Inserm UMR1078
Nom du Responsable de l’Unité : Emmanuelle Génin
Nom du Responsable de l’Équipe : Tristan Montier
Adresse : Faculté de médecine, bâtiment IBRBS, 22 avenue Camille Desmoulins, 29238 BREST Cedex 3