Equipe d’Accueil :
Intitulé de l’Unité : Institut Cochin – INSERM U1016 CNRS UMR8104 Univ. Paris-Cité
Nom du Responsable de l’Unité : Florence NIEDERGANG
Nom du Responsable de l’Équipe : Renaud DENTIN / Marie-Clotilde ALVES-GUERRA
Adresse : 24 Rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014, Paris, France
Responsable de l’encadrement : Luca SIMULA
Tél : 01 44 41 24 00 E-mail: luca.simula@inserm.fr
Résumé du projet
Le microenvironnement d’une tumeur solide limite la motilité des cellules T infiltrantes, les empêchant d’éliminer les cellules tumorales. Cette motilité défectueuse des lymphocytes T est l’une des principales raisons de l’échec des traitements anti-cancéreux actuels basés sur l’utilisation de lymphocytes T. Par conséquent, il est urgent de comprendre les mécanismes de cette résistance afin de développer des stratégies pour surmonter ce défaut. Bien que le métabolisme contrôle la migration cellulaire, on ignore comment il régule la motilité intratumorale des cellules T. Ceci est extrêmement important, car le métabolisme des lymphocytes T infiltrant les tumeurs pourrait être facilement modulé pour améliorer leur motilité intratumorale (augmentant leur capacité à atteindre et à détruire les cellules cancéreuses), ouvrant ainsi une fenêtre d’opportunité pour renforcer les approches d’immunothérapie actuelles qui sont inefficaces contre les cancers solides. Nous avons récemment identifié (PMID : 38467616) les principales voies métaboliques utilisées par les lymphocytes T pour se déplacer dans le microenvironnement d’une tumeur solide. Dans ce projet, nous visons à utiliser ces informations pour développer des approches métaboliques permettant de générer des cellules CAR T très efficaces pour infiltrer et se déplacer dans les tumeurs solides humaines afin d’augmenter leur capacité à rentrer en contact avec les cellules tumorales pour les éliminer. Des gels de collagène 3D et des tranches de tumeurs gardées en survie seront utilisé pour analyser l’impact des manipulations métaboliques sur la motilité intratumorale des cellules T. Aussi, nous utiliserons des modèles précliniques de tumeurs solides humaines afin d’évaluer la capacité des cellules T modifiées à mieux contrôler la croissance tumorale. Les résultats de ce projet apporteront de nouvelles connaissances sur la manière d’adapter les approches actuelles d’immunothérapie pour augmenter la motilité intratumorale des cellules T en modulant leur métabolisme.
Dernières Publications en lien avec le projet :
(1) Simula L#, Fumagalli M, Vimeux L, … and Donnadieu E#. (2024) Mitochondrial metabolism sustains CD8+ T cell migration for an efficient infiltration into solid tumors. Nature Communications, 15, 2203. #co-corresponding authors
(2) Simula L and Donnadieu E. (2025) Degrading cancer cell mitochondria to improve T cell-mediated killing. Nature Nanotechnology, doi: 10.1038/s41565-025-01928-x.
(3) Icard P, Prieto M, Coquerel A, … and Simula L. (2024) Why and how citrate may sensitize malignant tumors to immunotherapy. Drug Resistance Updates, 78, 101177.
(4) Marchais M, Simula L, Phayanouvong M, … and Mangeney M. (2023) FOXO1 inhibition as a new strategy to generate potent nonactivated CAR-T cells against solid tumors. Cancer Immunology Research, 11(11), 1508–1523.
(5) Simula L, Antonucci Y, Scarpelli G, … and Campello S. (2021) PD-1-induced T cell exhaustion is controlled by a Drp1-dependent mechanism. Molecular Oncology, 16(1), 188–205.
Ce projet s’inscrit dans la perspective d’une thèse
type de financement prévu : contrat de l’école doctorale
Ecole Doctorale de rattachement : BioSPC Paris-Cité