Titre du sujet de recherche : Role de structures G4 et de leurs partenaires cellulaires dans l’expression et la latence du VIH-1

Equipe d’Accueil : Infection virales et acides nucléiques

Intitulé de l’Unité : Dpt de Virologie, Institut Pasteur

Responsable de l’encadrement : Marc Lavigne

Tél : 01 44 38 93 03               E-mail: marc.lavigne@pasteur.fr

 

Résumé du projet (environ une demi-page)

Malgré l’existence de traitements antiviraux efficaces, une persistance de réplication virale est observée chez les personnes vivant avec le VIH-1. Cette réplication est attribuée à l’intégration de copies virales silencieuses mais réactivables dans le génome de certaines cellules. La régulation de l’expression du provirus intégré constitue donc un paramètre particulièrement important à étudier afin de proposer des nouvelles stratégies antivirales ciblant les réservoirs cellulaires porteurs de copies virales latentes.

Notre équipe étudie plus précisément les quadruplex de guanine (G4) présents dans le promoteur viral et leur fonction régulatrice de la transcription du VIH-1. Si le rôle de ces structures non canoniques d’acide nucléique est bien établi, leur mécanisme d’action et leurs partenaires cellulaires restent encore peu connus.

Récemment, notre équipe a identifié un nouveau mécanisme de répression transcriptionnelle du promoteur du VIH-1 par la formation de complexes entre l’ADN Topoisomerase1 et des G4 présents sur ce promoteur (Lista et al., Retrovirology, 2023). Plus récemment, nos études ont ciblé d’autres protéines cellulaires capables d’interagir avec les G4 viraux et notamment les protéines de paraspeckles (PS). Ces organelles sans membrane (MLO) sont impliqués dans la réplication virale mais leur mécanisme d’action n’est pas encore identifié. Par des approches in vitro ou en cellules, nous avons mis en évidence l’interaction directe et spécifique entre une protéine de PS, NONO, et un G4 du promoteur viral ainsi que l’implication des plusieurs protéines de PS (NONO, PSPC1 et SFPQ) dans la répression transcriptionnelle du VIH-1

L’objectif de ce projet de Master est d’étudier le mécanisme et les partenaires de cette répression, ainsi que l’impact sur le processus de latence virale. Cette étude sera réalisée par des approches biochimiques, moléculaires et cellulaires, les études de la transcription et de la latence virale étant réalisées dans des modéles cellulaires d’infection ne nécessitant pas de confinement L3. Ce projet est réalisé au sein d’un consortium de laboratoires financés par Sidaction. Il devrait permettre d’identifier des nouveaux complexes protéines/G4 régulant l’expression du VIH-1 et pouvant servir de cibles dans des nouvelles approches antivirales ciblant l’état de latence.

 

Dernières publications en lien avec le projet :

  • Lavigne M.*, Helynck O., Rigolet P., Nowakowski M., Brûlé S., Hoos S., Raynal B., Guittat L., Beauvineau C., Petres S., Granzhan A., Guillon J., Pratviel G., Teulade-Fichou M.P., England P., Mergny J.L.*, Munier-Lehmann H.* (2021) SARS-CoV-2 Nsp3 Unique Domain SUD interacts with guanine quadruplexes and G4-ligands inhibit this interaction. Nucleic Acids Res., 49, 7695-7712, PMID: 34232992
  • Abiri A., Lavigne M., Rezaei M., Nikzad S., Zare P., Mergny J.L. *, Rahimi H-R. (2021) Unlocking G-quadruplexes as antiviral targets. Phamacological Reviews, 73(3):897-923, PMID: 34045305
  • Lavigne M. et al. “New 6-6 or 5-6 fused bicyclic compounds comprising Pyrimidine useful in the treatment of infectious diseases”. WO2022/129376 A1, 23/06/2022, Inserm, Univ. Bordeaux, CNRS, Institut Pasteur
  • Lista M.J., Jousset A.C., Cheng M., Saint-André V., Perrot E., Rodrigues M., Di Primo C., Gadelle D., Toccafondi E., Segeral E., Berlioz-Torrent C., Emiliani S., Mergny J.L., Lavigne M.* (2023) DNA topoisomerase 1 represses HIV-1 promoter activity through its interaction with a guanine quadruplex present in the LTR sequence. Retrovirology, 20:10, PMID: 37254203
  • Guillon, J*, Savrimoutou, S., Da Rocha, N., Albenque-Rubio, S., Helynck, O., Durand, C., Chiaravalli, J., Pinaud, N., Ronga, L., Moreau, S., Chirold, S., Zangmo, T., Arab, M., Lari, L., Mergny, J.L., Munier-Lehmann, H.*, Lavigne, M.* (2025) Design, synthesis, biophysical and biological evaluation of original condensed pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridine ligands as anti-SARS-CoV-2 agents targeting G4. Eur. J. Med. Chem., 292, 117655.

 

Ce projet s’inscrit-il dans la perspective d’une thèse :

oui                                             non

si oui type de financement prévu : concours école doctorale, ANRS

 

Ecole Doctorale de rattachement : BioSPC (avant), Microorganismes et Infection (maintenant)