Equipe d’Accueil : Equipe 9 « Lymphoid niches, chemokines & immuno-hematological syndromes »

Intitulé de l’Unité : INSERM UMR1342 – Institut de Recherche Saint-Louis

Nom du Responsable de l’Unité : Pr Jean SOULIER

Nom du Responsable de l’Équipe : Dr Karl BALABANIAN / Dr Marion ESPELI

Adresse : Institut de Recherche Saint-Louis, Hôpital Saint-Louis, 1 avenue Claude Vellefaux, 75010 Paris

Responsable de l’encadrement : Dr Nicolas DULPHY

Tél : 01 42 49 48 94……… Fax : 01 42 49 46 41……… E-mail : nicolas.dulphy@u-paris.fr……

Résumé du projet 

Les Syndromes Myélodysplasiques (SMD) sont des hémopathies myéloïdes clonales affectant la moelle osseuse (MO), survenant le plus souvent chez le sujet âgé, et pouvant évoluer en Leucémie Aiguë Myéloïde (LAM) dans 30% des cas. Les lymphocytes cytotoxiques NK participent à l’élimination des cellules tumorales et notamment des cellules leucémiques. Cependant, des défauts de ces cellules ont été observés chez des patients LAM, en association avec un pronostic péjoratif, et chez les patients SMD. Dans ce contexte, notre laboratoire a récemment montré que les mutations du gène TET2, très fréquemment associées aux cellules leucémiques de SMD/LAM pouvaient être retrouvées dans les cellules NK (Boy et al. 2023 Nat Commun). Ceci engage alors la perturbation de la production des cellules NK, et in fine des défauts fonctionnels pouvant réduire l’immuno-surveillance anti-leucémique.

Parallèlement, notre équipe a étudié les échanges qui s’établissent entre les cellules NK, les cellules leucémiques (SMD et LAM) et les cellules stromales mésenchymateuses (CSM). Les CSM fournissent le soutien pour la prolifération et la différentiation des cellules sanguines via des contacts directs de cellule à cellule et par des molécules solubles (facteurs de croissance, cytokines et chimiokines). Les travaux récents ont montré que, parmi toutes les cellules présentes dans la MO de SMD, les CSM jouent un rôle clé dans le développement tumoral, notamment en protégeant les cellules cancéreuses de la réponse immunitaire.

Notre équipe a développé un modèle in vitro de niche hématopoïétique en organoïde permettant l’étude du microenvironnement médullaire humain normal et pathologique (Schell et al, 2025, En révision. https://doi.org/10.1101/2024.01.15.575527). Nos résultats montrent un effet immunosuppresseur du microenvironnement du SMD sur le phénotype et les fonctions NK, du fait à la fois de la progression de l’envahissement tumoral et des CSM pathologiques (Schell B et al. Manuscrit en préparation). Ceci s’ajouterait donc aux phénomènes liés à la présence de mutations dans les cellules NK. Ces données soulignent l’importance des facteurs intrinsèques et extrinsèques dans l’inhibition de la réponse NK anti-leucémique et dans le développement tumoral.

Le projet de Master 2 proposé ici consistera à mettre en évidence l’impact des CSM de patients sur les cellules NK mutées ou non pour TET2 et sur l’hématopoïèse en général. Il repose sur des approches de co-cultures in vitro en organoïdes de cellules issues de patients et de cellules souches hématopoïétiques modifiées pour l’expression de TET2 via l’usage de shRNA spécifiques, et sur des méthodes d’analyses à haut débit (cytométrie en flux spectrale à 30-40 marqueurs simultanés, RNAseq, analyses métaboliques, imagerie). L’analyse de ces données en masse nécessitera l’utilisation d’algorithmes bioinformatiques disponibles en ligne ou mis en place dans l’équipe. Un soutien bioinformatique sera disponible dans l’équipe.

Dernières Publications en lien avec le projet :

  1. Schell B*, Zhao LP*, M’Sibih I, Kalogeraki M, Kergaravat C, Lereclus E, Fenaux P, Ades L, Toubert A, Espeli M, Balabanian K, Clave E, Dulphy N#, and Bisio V#. Modeling mesenchymal stromal cell support to hematopoiesis within a novel 3D artificial marrow organoid system. Scientific Reports. 2025. In Revision. (version sur BioRxiv : https://doi.org/10.1101/2024.01.15.575527)
  2. Tentori CA, Zhao LP, Tinterri B, Strange KE, Zoldan K, Dimopoulos K, Feng X, Riva E, Lim B, Simoni Y, Murthy V, Hayes MJ, Poloni A, Padron E, Cardoso BA, Cross M, Winter S, Santaolalla A, Patel BA, Groarke EM, Wiseman DH, Jones K, Jamieson L, Manogaran C, Daver N, Gallur L, Ingram W, Ferrell PB, Sockel K, Dulphy N, Chapuis N, Kubasch AS, Olsnes AM, Kulasekararaj A, De Lavellade H, Kern W, Van Hemelrijck M, Bonnet D, Westers TM, Freeman S, Oelschlaegel U, Valcarcel D, Raddi MG, Grønbæk K, Fontenay M, Loghavi S, Santini V, Almeida AM, Irish JM, Sallman DA, Young NS, van de Loosdrecht AA, Adès L, Della Porta MG, Cargo C, Platzbecker U, Kordasti S; i4MDS consortium. Immune-monitoring of myelodysplastic neoplasms: Recommendations from the i4MDS consortium. Hemasphere. 2024 May 15;8(5):e64. doi: 10.1002/hem3.64. PMID: 38756352; PMCID: PMC11096644.
  3. Boy M*, Bisio V*, Zhao LP, Guidez F, Schell B, Lereclus E, Henry G, Villemonteix J, Rodrigues-Lima F, Gagne K, Retiere C, Larcher L, Kim R, Clappier E, Sebert M, Mekinian A, Fain O, Caignard A, Espeli M, Balabanian K, Toubert A, Fenaux P, Ades L, Dulphy N. Myelodysplastic Syndrome associated TET2 mutations affect NK cell function and genome methylation. Nat Commun. 2023 Feb 3;14(1):588. doi: 10.1038/s41467-023-36193-w. PMID: 36737440; PMCID: PMC9898569.
  4. Zhao LP, Boy M, Azoulay C, Clappier E, Sébert M, Amable L, Klibi J, Benlagha K, Espéli M, Balabanian K, Preudhomme C, Marceau-Renaut A, Benajiba L, Itzykson R, Mekinian A, Fain O, Toubert A, Fenaux P, Dulphy N*, Adès L*. Genomic landscape of MDS/CMML associated with systemic inflammatory and autoimmune disease. Leukemia. 2021 Sep;35(9):2720-2724. doi: 10.1038/s41375-021-01152-1. Epub 2021 Feb 23. PMID: 33623140.

* Les auteurs ont contribué également à ce travail.

Ce projet s’inscrit dans la perspective d’une thèse 

si oui type de financement prévu : Allocation du MESRI 

Ecole Doctorale de rattachement :  Ecole Doctorale Hématologie Oncogénèse et Biothérapies (HOB) – ED n°561