Equipe d’Accueil : ADP-ribosylation in DNA repair, signaling and cancer

Intitulé de l’Unité : Intégrité du Génome et Cancers – UMR 9019 CNRS

Nom du Responsable de l’Unité : Patricia KANNOUCHE

Nom du Responsable de l’Équipe : Alexander ISHCHENKO

Adresse :  Gustave Roussy – PR2; 114, rue Edouard Vaillant; 94805 – VILLEJUIF

Responsable de l’encadrement : Alexander ISHCHENKO

Tél : 01 42 11 54 05 ;   Fax : 01 42 11 50 08 ;  E-mail:  Alexander.ISHCHENKO@gustaveroussy.fr

Résumé du projet (environ une demi-page)

 

L’inactivation du gène VHL dans la maladie de von Hippel-Lindau (VHL) entraîne la stabilisation des facteurs de transcription HIF (Hypoxia Inducible Factors, HIF-1α et HIF-2α), régulant de nombreux gènes impliqués dans l’angiogenèse, la prolifération cellulaire, la survie et la reprogrammation métabolique. Malgré les avancées des thérapies ciblées, l’émergence de résistances souligne la nécessité de stratégies thérapeutiques plus efficaces.

Des études récentes suggèrent que le ccRCC pourrait bénéficier de thérapies ciblant les voies de réponse aux dommages à l’ADN. Il a été démontré que l’inhibition de la poly(ADP-ribose) polymérase 1 (PARP1) exerce plusieurs effets régulateurs sur la réponse hypoxique médiée par HIF-2, à la fois aux niveaux transcriptionnel et post-transcriptionnel. Par ailleurs, une étude récente a révélé que la poly(ADP-ribosyl)ation (PARylation) de HIF-1α, dépendante de PARP1, renforce son activité transcriptionnelle en facilitant son recrutement à la chromatine. Ainsi, PARP1 jouerait un rôle clé dans la régulation fine de la signalisation hypoxique médiée par HIF. Plusieurs études ont d’ailleurs démontré que les cellules rénales tumorales déficientes en VHL sont sensibles aux inhibiteurs de PARP.

Cependant, la sensibilité des cellules cancéreuses aux inhibiteurs de PARP dépend également de l’expression et de l’activité de la poly(ADP-ribose) glycohydrolase (PARG). La PARylation induite par PARP est équilibrée par l’hydrolyse des chaînes poly(ADP-ribosyl) par PARG, limitant une accumulation excessive de PARylation pouvant être délétère pour la cellule. L’inhibiteur de PARG IDE161, approuvé par la FDA en 2023, a montré une toxicité accrue dans certains cancers, qu’ils soient résistants ou non aux inhibiteurs de PARP. Une dérégulation marquée du métabolisme de la PARylation a été observée dans les métastases issues du ccRCC, bien que l’interaction entre VHL et l’ADP-ribosylation dans le ccRCC demeure encore mal comprise.

Ce projet vise à explorer le rôle et la contribution relative de plusieurs facteurs dans la réponse tumorale aux traitements médicamenteux, notamment la déficience en VHL, l’ADP-ribosylation des protéines et de l’ADN dépendante de PARP, ainsi que la dégradation des molécules ADP-ribosylées par PARG.

Ce projet s’inscrit dans la perspective d’une thèse :

Type de financement prévu : Concours d’accès aux contrats ED

Ecole Doctorale de rattachement :  CBMS – 582 – Cancérologie : biologie – médecine – santé

Dernières Publications en lien avec le projet : 

  1. Bories C et al. DCLRE1B/Apollo germline mutations associated with renal cell carcinoma impair telomere protection. // Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis., 2024, 1870, e167107 https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2024.167107
  2. Gad S et al. Involvement of PBRM1 in VHL disease-associated clear cell renal cell carcinoma and its putative relationship with the HIF pathway. // Oncol Lett., 2021, 6, e835. https://doi.org/10.3892/ol.2021.13096
  3. Matta E, Kiribayeva A, Khassenov B, Matkarimov BT, Ishchenko AA. Insight into DNA substrate specificity of PARP1-catalysed DNA poly(ADP-ribosyl)ation. // Scientific Reports, 2020, 10, e3699. https://doi.org/10.1038/s41598-020-60631-0
  4. Sutcu HH, Matta E, Ishchenko AA. Role of PARP-catalyzed ADP-ribosylation in the Crosstalk Between DNA Strand Breaks and Epigenetic Regulation. // J. Mol. Biol., 2020 432, 1769 -1791. http://dx.doi.org/10.1016/j.jmb.2019.12.019