Impact des orexines sur les cancers développés sur inflammation : Rôle anti-tumoral de molecules orexines-like.

Responsable de l’encadrement : Alain Couvineau

Tél : …01 57 27 74 88…  Fax : …01 57 27 74 71… E-mail:  alain.couvineau@inserm.fr

Centre de Recherche sur l’Inflammation (CRI)

Résumé du Projet de Stage

Les orexines sont des neuropeptides qui jouent un rôle physiologique dans les mécanismes contrôlant principalement le sommeil. Le récepteur OX1R des orexines, est un récepteur couplé aux protéines G (RCPG) de classe A, exprimé de manière ectopique dans certaines tumeurs, en particulier les cancers digestifs incluant le cancer du côlon, du pancréas et du foie. Les orexines exercent via le récepteur OX1R un effet pro-apoptotique dans certaines lignées humaines de cancer colique, pancréatique et hépatique en culture et diminuent fortement la croissance tumorale des xénogreffes de lignées cellulaires cancéreuses digestives implantées dans les souris « nude ». Nous avons, de plus, montré que les orexines avaient aussi des effets anti-inflammatoires dans les MICI (maladies inflammatoires chroniques de l’intestin), les pancréatites et le syndrome métabolique qui présentent un risque élevé de développer des cancers. Récemment, une étude de transcriptomique de cellules digestives traitées ou non avec les orexines révèle que l’expression des gènes impliquées dans l’apoptose, la croissance cellulaire, l’angiogenèse… sont impliqués dans cet effet anti-tumoral.

C’est dans ce contexte qu’un stage de M2 est proposé. Il visera à définir l’impact anti-tumoral de molécules agonistes ou antagonistes (peptides, petites molécules, anticorps) et leur capacité à induire in vitro, ex vivo et in vivo une action pro-apoptotique sur les cellules tumorales. Mettre en relation les voies de signalisation impactées par ces molécules en fonction des conditions et ainsi définir au niveau moléculaire le rôle anti-tumoral et anti-inflammatoires de celles-ci dans les cancers digestifs.

Methodologie : Ces études feront appel à des techniques de biologie cellulaire, de biochimie et de biologie moléculaire. Ces études mettront en jeu des techniques de culture cellulaire, de traitements pharmacologiques, de qPCR, de RT-PCR, de mesure d’apoptose par FACS, de mesure des marqueurs du stress oxydatif. De plus ce stage pourra faire appel à des constructions plasmidiques et l’ensemble des techniques de clonage et de production d’ADN.

Dernières Publications en lien avec le projet : 

  • Voisin T, Nicole P, Gratio V, Chassac A, Mansour D, Rebours V, Couvelard A, Couvineau A. The Orexin-A/OX1R System Induces Cell Death in Pancreatic Cancer Cells Resistant to Gemcitabine and Nab-Paclitaxel Treatment. Front Oncol. 2022 12:904327.
  • Couvineau A, Nicole P, Gratio V, Voisin T. The Orexin receptors: Structural and anti-tumoral properties. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 13:931970.
  • Couvineau A, Voisin T, Nicole P, Gratio V, Abad C and Tan Y-V Orexins as Novel Therapeutic Targets in Inflammatory and Neurodegenerative Diseases. Front Endocrinol (Lausanne). 2019, 10:709.
  • Messal N, Fernandez N, Dayot S, Gratio V, Nicole P, Prochasson C, Chantret I, LeGuilloux G, Jarry A, Couvelard A, Tréton X, Voisin T, Ogier-Denis E, Couvineau A. Ectopic expression of OX1R in ulcerative colitis mediates anti-inflammatory effect of orexin-A. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018, 1864:3618-3628.
  • Dayot S, Speisky D, Couvelard A, Bourgoin P, Gratio V, Cros J, Rebours V, Sauvanet A, Bedossa P, Paradis V, Ruszniewski P, Couvineau A, Voisin T. In vitro, in vivo and ex vivo demonstration of the antitumoral role of hypocretin-1/orexin-A and almorexant in pancreatic ductal adenocarcinoma. Oncotarget. 2018 9:6952-6967.

 

Ce projet s’inscrit dans la perspective d’une thèse

 Ecole Doctorale de rattachement :  BioSPC ED562

                                       

Equipe d’Accueil : De l’inflammation au cancer dans les maladies digestives (Indid)

Intitulé de l’Unité : Centre de Recherche sur l’Inflammation (CRI)

Nom du Responsable de l’Unité : Renato Monteiro

Nom du Responsable de l’Équipe : Valérie Paradis/Alain Couvineau

Adresse :  Inserm S-1149/CRI Univ Paris Cité, Fac. Med. Site Bichat, 16 rie H. Huchard, 75018  Paris