Démasquer et cibler les mécanismes de développement leucémique médiés par le microenvironnement tumoral, en utilisant des modèles pré-leucémiques in vitro et in vivo.


Responsable de l’encadrement : Lina BENAJIBA

Tél : 01 53 72 40 68     Fax : NA        E-mail:  lina.benajiba@inserm.fr

INSERM U944 / CNRS UMR7212 – Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique

Résumé du Projet de Stage

Notre équipe (https://gencelldis.fr/l-benajiba-team/) développe des approches de recherche translationnelle axées sur l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques afin d’ouvrir la voie vers un traitement plus efficace de la leucémie aiguë myéloïde (LAM).

Pendant son stage, l’étudiant en Master 2 cherchera à disséquer le rôle clé de la niche ostéomédullaire dans le développement des LAM secondaires à des états pré-leucémiques induits par la présence de mutations des gènes TET2 et JAK2 responsables d’une augmentation de la prolifération des cellules myéloïdes.

Pour ce faire, l’étudiant sera initié aux méthodes de criblage génétique fonctionnel à haut débit utilisées dans l’équipe pour identifier de nouvelles dépendances oncogéniques. Ces méthodes ont été appliquées à des modèles murins transgéniques porteurs des mutations des gènes TET2 et JAK2 afin d’identifier les voies de communication entre les cellules pré-leucémiques et leur microenvironnement favorisant la transformation de ces états pré-leucémiques en LAM. L’étudiant participera à la validation des voies impliquées dans la transformation leucémique ainsi identifiées, en utilisant des outils génétiques et des petites molécules chimiques inhibitrices ou activatrices. Les voies les plus pertinantes seront validées sur des modèles d’organoïdes développés à partir de cellules primaires de patients in vitro puis in vivo. Enfin, l’étudiant s’attachera à déchiffrer les mécanismes sous jacents à ces voies de transformation leucémique extrinsèques, en utilisant des approches transcriptomiques, épigénomiques et de microscopie biphotonique afin d’étudier le remodelage des intéractions entre les cellules pré-leucémiques et leur microenvironnement.

L’objectif in fine de ce projet qui pourra se poursuivre dans le cadre d’un travail de thèse, sera ainsi de développer des stratégies thérapeutiques préventives et curatives ciblant de façon concomitante les « graines » (cellules leucémiques) et le « sol » (microenvironnement tumoral) pour améliorer le pronostic des patients.

Encadrement et profil recherche : L’étudiant travaillera sous l’encadrement de Lina Benajiba, médecin-chercheur et chef d’équipe, et sous le co-encadrement au quotidien d’une doctorante de l’équipe.

Nous cherchons un étudiant motivé et dynamique souhaitant réaliser son stage de Master dans une équipe internationale (bon niveau d’Anglais souhaité). L’étudiant doit apprécier le travail en équipe et posséder de bonnes qualités relationnelles, être rigoureux dans son travail et avoir le sens de l’organisation.

 Mots clés : Criblage shARN haut débit, modèles murins, organoïdes, interaction hôte-tumeur, états pré-leucémiques, leucémie aiguë myéloïde, cibles thérapeutiques.

Dernières Publications en lien avec le projet :

  1. Lin KH, Rutter JC, Xie A, Killarney ST, Vaganay C, Benaksas C, Ling F, Sodaro G, Meslin PA, Bassil CF, Fenouille N, Hoj J, Washart R, Ang HX, Cerda-Smith C, Chaintreuil P, Jacquel A, Auberger P, Forget A, Itzykson R, Lu M, Lin J, Pierobon M, Sheng Z, Li X, Chilkoti A, Owzar K, Rizzieri DA, Pardee TS, Benajiba L, Petricoin E, Puissant A, Wood KC. P2RY2-AKT activation is a therapeutically actionable consequence of XPO1 inhibition in acute myeloid leukemia. Nature Cancer. 2022 Jul;3(7):837-851. IF: 23.177
  2. Roux B, Vaganay C, Vargas JD, Alexe G, Benaksas C, Pardieu B, Fenouille N, Ellegast JM, Malolepsza E, Ling F, Sodaro G, Ross L, Pikman Y, Conway AS, Tang Y, Wu T, Anderson DJ, Le Moigne R, Zhou HJ, Luciano F, Hartigan CR, Galinsky I, DeAngelo DJ, Stone RM, Auberger P, Schenone M, Carr SA, Guirouilh-Barbat J, Lopez B, Khaled M, Lage K, Hermine O, Hemann MT, Puissant A, Stegmaier K, Benajiba L. Targeting acute myeloid leukemia dependency on VCP-mediated DNA repair through a selective second-generation small-molecule inhibitor. Science Translational Medicine. 2021 Mar 31;13(587):eabg1168. IF: 17.956
  3. Marcault C, Zhao LP, Maslah N, Verger E, Daltro De Oliveira R, Soret-Dulphy J, Gauthier N, Roux B, Clappier E, Parquet N, Dosquet C, Rea D, Zini JM, Vainchenker W, Raffoux E, Giraudier S, Kiladjian JJ, Cassinat B, Benajiba L. Impact of NFE2 mutations on AML transformation and overall survival in patients with myeloproliferative neoplasms (MPN). Blood. 2021 Nov 25;138(21):2142-2148. IF: 23.629
  4. Benajiba L, Alexe G, Su A, Raffoux E, Soulier J, Hemann MT, Hermine O, Itzykson R, Stegmaier K and Puissant A. Creatine kinase pathway inhibition alters GSK3 and WNT signaling in EVI1-positive AML. Leukemia. 2019 Mar;33(3):800-804. IF 9.9
  5. Benajiba L*, Wagner FF*, Campbell AJ, Weiwer M, Sacher JR, Gale JP, Ross L, Puissant A, Alexe G, Conway A, Back M, Pikman Y, Galinsky I, DeAngelo DJ, Stone RM, Kaya T, Shi X, Robers MB, Machleidt T, Wilkinson J, Hermine O, Kung A, Stein AJ, Lakshminarasimhan D, Hemann MT, Scolnick E, Zhang YL, Pan JQ, Stegmaier K and Holson EB. Exploiting an Asp-Glu « switch » in glycogen synthase kinase 3 to design paralog-selective inhibitors for use in acute myeloid leukemia. Science Translational Medicine. 2018 Mar 7;10(431):eaam8460. IF 17.2

 Ce projet s’inscrit dans la perspective d’une thèse

 Ecole Doctorale de rattachement : HOB (Hématologie, Oncogenèse, Biothérapies)

                                       

Laboratoire d’accueil :

Equipe d’Accueil : Identification et ciblage des régulateurs extrinsèques et épigénétiques des hémopathies myéloïdes

Intitulé de l’Unité : INSERM U944 / CNRS UMR7212 – Génomes, biologie cellulaire et thérapeutique

Nom du Responsable de l’Unité : Jean SOULIER

Nom du Responsable de l’Équipe : Lina BENAJIBA

Adresse :  Hôpital Saint-Louis – 16, Rue de la grange aux belles, 75010, Paris