Dérégulation du miroenvironnement médullaire immun et non-immun dans les Syndromes Myélodysplasiques.


Responsable de l’encadrement : Dr Nicolas DULPHY

Tél : 01 42 49 48 94……… Fax : 01 42 49 46 41……… E-mail : nicolas.dulphy@u-paris.fr……

Hôpital Saint-Louis,

Résumé du Projet de Stage

Les Syndromes Myélodysplasiques (SMD) sont des hémopathies myéloïdes clonales affectant la moelle osseuse (MO), survenant le plus souvent chez le sujet âgé, et pouvant évoluer en Leucémie Aiguë Myéloïde (LAM) dans 30% des cas. Les lymphocytes cytotoxiques NK participent à l’élimination des cellules tumorales et notamment des cellules leucémiques. Cependant, des défauts de ces cellules ont été observés chez des patients LAM, en association avec un pronostic péjoratif, et chez les patients SMD. La MO contient divers types cellulaires : cellules endothéliales, cellules du système immunitaire, cellules adipeuses, mais aussi des cellules stromales mésenchymateuses (CSM). Les CSM fournissent le soutien pour la prolifération et la différentiation des cellules sanguines via des contactes directs de cellule à cellule et par des molécules solubles (facteurs de croissance, cytokines et chimiokines). Les travaux récents ont montré que, parmi toutes les cellules présentes dans la MO de SMD, les CSM pourraient jouer un rôle clé dans le développement tumoral, notamment en protégeant les cellules cancéreuses de la réponse immunitaire.
Notre équipe a développé un modèle in vitro de niche hématopoïétique en organoïde permettant l’étude du microenvironnement médullaire humain normal et pathologique (demande de brevet en cours). Les premiers résultats montrent un effet immunosuppresseur du microenvironnement du SMD sur le phénotype et les fonctions NK, du fait à la fois de la progression de l’envahissement tumoral et des CSM pathologiques (Schell B et al. Data non publiées). L’ inhibtion des cellules NK engage en partie des perturbations du métabolisme mitochondrial (Bisio V et al. Manuscrit en cours de rédaction). De manière inattendue, les 2 partenaires CSM et blastes SMD n’ont pas un rôle redondant mais agissent chacun sur des récepteurs NK particuliers.
Le projet de Master 2 proposé ici consistera à préciser les voies moléculaires responsables des perturbations immunorégulatrices induites respectivement par les CSM et les cellules tumorales. Il repose sur des approches de co-cultures in vitro en organoïdes de cellules issues de patients, et sur des méthodes d’analyses à haut débit (cytométrie en flux spectrale à 30-40 marqueurs simultanés, RNAseq, analyses métaboliques, imagerie). L’analyse de ces données en masse nécessitera

Dernières Publications en lien avec le projet :

  1. Boy M*, Bisio V*, Zhao LP, Guidez F, Schell B, Lereclus E, Henry G, Villemonteix J, Rodrigues-Lima F, Gagne K, Retiere C, Larcher L, Kim R, Clappier E, Sebert M, Mekinian A, Fain O, Caignard A, Espeli M, Balabanian K, Toubert A, Fenaux P, Ades L, Dulphy N. Myelodysplastic Syndrome associated TET2 mutations affect NK cell function and genome methylation. Nat Commun. 2023 Feb 3;14(1):588. doi: 10.1038/s41467-023-36193-w. PMID: 36737440; PMCID: PMC9898569.
  2. Zhao LP, Boy M, Azoulay C, Clappier E, Sébert M, Amable L, Klibi J, Benlagha K, Espéli M, Balabanian K, Preudhomme C, Marceau-Renaut A, Benajiba L, Itzykson R, Mekinian A, Fain O, Toubert A, Fenaux P, Dulphy N*, Adès L*. Genomic landscape of MDS/CMML associated with systemic inflammatory and autoimmune disease. Leukemia. 2021 Sep;35(9):2720-2724. doi: 10.1038/s41375-021-01152-1. Epub 2021 Feb 23. PMID: 33623140.
    * Les auteurs ont contribué également à ce travail.

 Ce projet s’inscrit dans la perspective d’une thèse

 Ecole Doctorale de rattachement : Ecole Doctorale Hématologie Oncogénèse et Biothérapies (HOB) – ED n°561

Equipe d’Accueil : Equipe 1  » Chimiokines, Niches Lymphoïdes et Immunopathologie »
Intitulé de l’Unité :
INSERM UMRS1160  » Ecotaxie, Microenvironnement et Développement Lymphocytaire »
Nom du Responsable de l’Unité : Pr Antoine TOUBERT
Nom du Responsable de l’Équipe : Dr Karl BALABANIAN / Dr Marion ESPELI
Adresse :
Institut de Recherche Saint-Louis, Hôpital Saint-Louis, 1 avenue Claude Vellefaux, 75010 Paris